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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中央财政下达125亿元保费补贴——农业保险为乡村振兴护航******

　　日前，财政部向有关省份、计划单列市及新疆生产建设兵团下达2022年第二笔中央财政农业保险保费补贴预算。此次下达保费补贴金额达125亿元。截至目前，中央财政已向各地及中央单位下达2022年保费补贴309亿元，其中包括特色奖补金额达到59亿元。

　　近年来，农业保险持续扩面、增品、提标，在保障粮食安全和服务乡村振兴等方面发挥了积极作用。来自中国银保监会的数据显示，截至目前，我国农业保险承保主要农作物面积达到21亿亩，约占全国播种面积的84％，承保农作物品种超过210种，基本覆盖我国主要粮食作物和糖料、油料、生猪等主要大宗农产品，为服务国家粮食安全和乡村振兴战略提供了重要保障。如何进一步促进农业保险规范经营、优化服务、提升效率，加快推进农业保险高质量发展，更好地服务“三农”事业，是保险业正在着力攻克的课题。

　　增强农户生产信心

　　早在2019年5月，中央深改委就审议通过了《关于加快农业保险高质量发展的指导意见》，标志着农业保险迈进了加速推进高质量发展新阶段。2020年我国成为全球最大的农业保险市场，为农户提供风险保障从2012年的0.9万亿元增长至2021年的4.7万亿元，近10年年均增长率为20.2%。

　　从去年起，黑龙江有不少种植户选择将玉米改种大豆。统计数据显示，2022年黑龙江省大豆播种面积7397.5万亩、同比增长26.9%，总产量190.7亿斤、同比增长32.6%，均创历史最高纪录。

　　在黑龙江大豆种植取得丰产增收的背后，离不开高保障的大豆保险对调节农业种植结构起到的示范作用。作为我国最大大豆产区，黑龙江为促进大豆产能提升，聚焦“稳粮扩豆”，提升大豆保险覆盖率，落实大豆完全成本保险惠农政策，推广大豆“保险+期货”模式，为广大豆农提供高质量保险服务，为大豆油料扩种提供坚实的风险保障。

　　记者在采访中了解到，2022年黑龙江推进完全成本及种植收入保险由2021年的5个县区扩展到60多个县区，取得了由点到面的突破性进展。与此同时，黑龙江大豆保障程度也由每亩200元提高至超600元，提升超过3倍。在此过程中，大豆完全成本保险的知晓度和接受度大幅提升，不少种植户看到了扩种大豆的可观保障。有农户表示：“现在种大豆补贴挺多，有国家给的大豆轮作补贴，还有大豆完全成本保险保障兜底，所以全部将玉米改种大豆了，也是为国家作贡献了。”

　　党的二十大报告提出，全方位夯实粮食安全根基，健全种粮农民收益保障机制和主产区利益补偿机制，确保中国人的饭碗牢牢端在自己手中。完善农业支持保护制度，健全农村金融服务体系。

　　近年来，在中央和地方各级政府持续、大力的补贴之下，农业保险对农业生产的风险保障作用在不断增强。2022年三大主粮完全成本保险和种植收入保险政策已经实现13个粮食主产省份826个产粮大县全覆盖。

　　“从实际效果来看，当农民遭遇自然灾害等意外造成的损失后，农业保险确实能够起到对灾害损失补偿的托底作用。”对外经贸大学风险管理与保险学系主任何小伟表示，近年来我国农业保险持续提标扩面增品，在保费规模、覆盖面、保障水平等方面取得了一些成绩，“现在发生灾害后，大家首先会追问农业保险能赔多少，这表明地方政府和农民已经对农业保险的保障作用产生共识。不过，农业保险仍有必要进一步扩大险种覆盖面”。

　　值得一提的是，财政部早在去年11月份就已提前下达了中央财政农业保险保费补贴2023年预算指标。“很快很早，这是农业保险保费补贴做出的重大改变，往年都是下半年才支付。目前，保费补贴的第一批资金已经提前下拨到各省，这是非常好的信号。”中国农业大学国家农业农村保险研究中心副主任任金政向记者表示。

　　科学把握政策边界

　　我国的农业保险以政策性农业保险为主，坚持政府引导与市场运作相结合，主要目的是保障国家粮食安全。“农业保险并不是纯粹的商业保险，它也是一种农业支持保护政策工具。”何小伟表示，要促进农业保险的规范化运作，就必须明晰政府与市场之间的边界。

　　“从近年来各地的实践来看，农业保险领域的虚假投保、虚假理赔、套取财政补贴等事件屡屡出现，成为农业保险高质量发展中的一个顽疾。”何小伟认为，随着农业保险向纵深发展，业务范围和规模不断扩大，现有的法规和文件在厘清政策性农业保险领域的政府与市场边界问题上仍有待细化。

　　中国农业风险管理研究会发布的《中国农业风险管理发展报告（2022）》显示，我国针对农业保险发展的财政保费补贴无法做到覆盖全部的农业生产，目前三大作物的覆盖率超过70%，而其他作物不足20%。随着我国乡村振兴战略的实施，各地积极发展特色农产品，带动经济发展和农民增收，但是这些与农民增收密切相关的特色农产品保险业务开办不足，且地方财政的保费补贴缺乏，导致部分特色农产品未能进入政策性农业保险范围。

　　农业保险的承保要求地方财政配套，只有在地方财政配套到位的情况下，中央财政才予以支持。“当前我国省际之间农业保险发展水平参差不齐，对各省份农业生产所发挥的风险保障作用存在着较大差异。一些中西部省份又是农业大省，地方财政难以匹配农业保险的补贴资金，导致农业保险业务规模受限。虽然目前财政补贴政策已对中西部地区有所倾斜，但仍不够精确。”何小伟说。

　　此外，我国农业保险尚未形成完整的大灾风险分散机制，保险业在巨灾风险中所发挥的作用有待进一步加强。任金政认为，这可能导致有的保险公司在做业务时畏手畏脚，也不利于防范系统性风险造成的冲击，因此我们需要继续完善大灾风险分散机制。

　　为使我国农业保险有稳定可靠的风险分散制度保障，2020年经国务院批准，由财政部牵头组建的中国农业再保险有限公司成立。作为我国唯一的专业的农业再保险公司，中国农再推动建立并统筹管理国家农业保险的大灾风险基金，并致力于加强农业保险数据信息共享，承接国家相关支农惠农政策。多位业内人士表示，在此之前，我国只有初步建立的公司级别大灾风险准备金；而在有了政策性的农业再保险和国家“农业保险大灾风险基金”之后，我国农业保险经营的许多后顾之忧将得到解决。

　　全力服务乡村振兴

　　在乡村振兴的大背景下，农业保险的内涵和功能已从传统意义上狭义的农业生产，扩展到了农业、农村、农民等诸多方面。作为乡村振兴战略的重要抓手，农业保险在助推农业现代化、防止返贫、提升乡村治理等方面发挥着日益重要的作用。

　　中央农村工作会议提出，产业振兴是乡村振兴的重中之重，要落实产业帮扶政策，做好“土特产”文章，推动乡村产业全链条升级，增强市场竞争力和可持续发展能力。

　　“农业保险的服务对象和内涵会不断扩大，原来主要是大宗农产品的保险，而未来对‘土特产’保险的需求会加大，因为‘土特产’具有较高附加值，对提升农民收入、促进共同富裕具有更加明显的作用。”此外，任金政还认为，未来针对耕地地力、高标准农田等方面的保险，以及对林业碳汇、环境责任等方面的绿色保险也会有所增加。

　　“农业保险服务链条还将不断延伸。产业振兴作为乡村振兴的主要内容，涉农产业对保险的需求会越来越大，农业产业从种养、初加工到深加工等均面临自然风险、市场风险的影响，基于产业链延伸的保险需求会增加。”任金政说。

　　现代农业保险发展也离不开科技力量。卫星遥感等技术的应用能够大大提升理赔结果精准度、可信度，确保查勘损失面积真实、查勘损失程度精准、查勘过程有据可循，让农户更加认可定损结果、更快收到赔偿资金，有效提升农户防范应对重大灾害的能力。瑞士再保险亚洲区农业再保险负责人何兴龙预测，运用科技手段降本增效、向更精细的专业化经营转型，将是农险未来可持续发展的关键。

　　此外，在民生保障方面，保险业不仅通过各类人身保险产品保障脱贫人口的人身风险，还能够通过保险资金投资民生工程项目助推防贫防返贫。以广西开展的“防贫保”保险业务为例，数据显示，截至去年9月末，广西已有55个县区实现“防贫保”业务落地,共计为8.98万户54.05万脱贫人口提供风险保障210.53亿元。保险机构通过为脱贫户因灾、因意外、因病返贫提供一揽子综合防贫保障，有力支持守住不发生规模性返贫底线。（记者杨然）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）